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【高血圧】見逃すと脳卒中・心房細動リスクが2倍になる「ホルモン性高血圧（原発性アルドステロン症）

■アルドステロンとは何か

アルドステロンは、両側の副腎（腎臓の上にある小さな臓器）から分泌されるホルモンの一種で、「ミネラルコルチコイド」と呼ばれるカテゴリーに属します。その主な役割は、腎臓の尿細管に作用してナトリウム（塩分）と水を体内に保持させ、カリウムを尿中に排泄させることで、体液量と血圧を一定に保つことです。通常、血圧が下がったり体内の塩分が少なくなると、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）が活性化してアルドステロンの分泌が増加し、血圧を適正範囲に戻す働きをします。

しかし、何らかの原因でアルドステロンが「自律的に」、つまりレニンやアンジオテンシンによる調節とは無関係に過剰分泌されると、身体に不必要な塩分と水が蓄積され、血圧が持続的に高い状態（高血圧）が引き起こされます。これを「原発性アルドステロン症（Primary Aldosteronism：PA）」と呼びます。1955年にジェローム・コン博士が初めてこの疾患を報告して以来、高血圧の重要な二次性原因として認識されてきましたが、近年の研究では有病率が以前の想定よりはるかに高く、多くの患者が見逃されていることが明らかになっています。

■アルドステロン過剰が引き起こす高血圧のメカニズム

アルドステロンが過剰に分泌されると、血圧上昇は以下の複数のメカニズムを通じて起こります。

第一に、腎臓の遠位尿細管・集合管において、アルドステロンはミネラルコルチコイド受容体（MR）を活性化し、ナトリウムチャネル（ENaC）を増加させます。これによりナトリウムと水の再吸収が促進され、体内の循環血液量が増加します。循環血液量の増大は、心臓から送り出される血液量（心拍出量）を増やし、血管壁にかかる圧力（血圧）を上昇させます。同時にカリウムが過剰に排泄されるため、低カリウム血症が生じることがあります。

第二に、過剰なアルドステロンは血管壁に対して直接的な傷害作用を持ちます。ミネラルコルチコイド受容体を通じた「ゲノム効果」だけでなく、G蛋白質共役型エストロゲン受容体（GPER）を介した「非ゲノム効果」によっても、血管平滑筋細胞の収縮性が高まり、血管内皮機能が障害されます（Ferreira et al., Am J Hypertens 2021）。血管内皮からは一酸化窒素（NO）の産生が減少し、血管は常に収縮した状態になります。これが「血管抵抗性高血圧」の病態基盤となります。

第三に、アルドステロン過剰は心臓・腎臓・血管の線維化を促進します。臓器の線維化（コラーゲンの過剰蓄積）は、動脈硬化の進行や心臓の拡張機能障害、腎機能の悪化につながり、高血圧をさらに悪化させる悪循環を形成します。これらの作用は、血圧の上昇だけでは説明できない「臓器傷害」を引き起こす点で、原発性アルドステロン症を通常の本態性高血圧よりもはるかにリスクの高い状態にしています。

■炎症・免疫系への影響：血圧上昇を超えた臓器傷害

近年の研究では、アルドステロン過剰が単なる血圧上昇以上の害をもたらすことが明らかになっています。アルドステロンは免疫系を直接活性化し、慢性炎症を引き起こすことで、血圧上昇とは独立した臓器傷害をもたらします。

自然免疫系において、アルドステロンはマクロファージや樹状細胞を活性化し、腎臓・心臓・血管壁にこれらの炎症細胞を浸潤させます。特に、NLRP3インフラマソームと呼ばれる炎症反応経路を直接活性化し、インターロイキン-1β（IL-1β）などの炎症性サイトカインの産生を促進します。動物実験では、NLRP3インフラマソームを欠損させたマウスでは、アルドステロン投与による血管障害・血圧上昇がほぼ完全に抑制されることが確認されています（Ferreira et al., Am J Hypertens 2021）。

獲得免疫系においても、アルドステロンはCD4陽性T細胞をTh17型（炎症促進型）に分化させ、制御性T細胞（Treg）を減少させます。Th17細胞はIL-17を産生し、これが腎臓・心臓・血管の炎症と線維化をさらに促進します。反対に、Treg細胞を増加させる介入は、アルドステロン誘発性の血管傷害を抑制することが実験的に示されています。こうした免疫系の関与は、アルドステロン過剰が血圧とは無関係に臓器傷害を引き起こす根拠の一つとなっています。

また、アルドステロンは活性酸素（ROS）の産生を増加させ、NF-κBやAP-1といった炎症性転写因子を活性化します。これにより、ICAM-1やVCAM-1などの接着分子の発現が増加し、単球のマクロファージへの接着・浸潤が促進されます。さらに、アルドステロンはC反応性蛋白（CRP）の発現も血管平滑筋細胞内で誘導することが確認されており、全身性の慢性炎症状態を維持します。

■心房細動・脳卒中・心不全リスクへの影響：ARIC研究の最新知見

2026年3月、米国の大規模コホートであるARIC（地域住民における動脈硬化リスク）研究のデータをもとにした重要な論文がJAMA Cardiology誌に掲載されました（Lassen et al., JAMA Cardiol 2026）。この研究は、基礎的な心血管疾患のない地域在住高齢者3,477名（平均年齢74.8歳）を対象に、アルドステロン・レニン・アルドステロン-レニン比（ARR）と心血管イベントの関連を9年間追跡したものです。

その結果、ARRが2倍になるごとに、心房細動のリスクは10%増加（調整ハザード比1.10、95%CI: 1.05-1.15）し、虚血性脳卒中のリスクは13%増加（調整ハザード比1.13、95%CI: 1.02-1.26）することが明らかになりました。これらの関連は、高血圧の有無、血圧の値、降圧薬の服用数を調整した後も統計学的に有意であり、「血圧とは独立した」リスクであることが示されました。

一方、心不全や心筋梗塞とARRとの有意な関連は認められませんでした。これは、より軽症のレニン非依存性アルドステロン症（いわゆる「亜臨床型原発性アルドステロン症」）では、主に心房細動と脳卒中のリスクが高まるという特徴的なパターンを示唆しています。著明な高アルドステロン症（臨床的原発性アルドステロン症）では心不全リスクも増加することが従来の研究から知られていますが、軽症例では心房細動と脳卒中が最初に現れる合併症である可能性があります。

この研究は、従来「正常」とされていたアルドステロン値の範囲内でも、レニンとの相対的な関係（ARR）が高いほど心血管リスクが継続的に上昇する「スペクトラム」が存在することを示した点で画期的です。臨床的な原発性アルドステロン症のスクリーニング基準を満たさない多くの患者でも、アルドステロン系の軽度の異常が長期的な心血管リスクに関わっている可能性があります。

■原発性アルドステロン症の有病率：高血圧患者の5〜14%

原発性アルドステロン症は長らく「まれな疾患」と考えられてきましたが、現代の研究では高血圧患者全体の5〜14%、抵抗性高血圧患者では最大30%、心房細動合併患者では42.5%にも達すると報告されています（Adler et al., J Clin Endocrinol Metab 2025）。日本においても同様の有病率が推定されており、単純計算でも数十万人以上の患者が存在する一般的な疾患です。

それにもかかわらず、実際にスクリーニング検査（アルドステロン・レニンの血液検査）が実施されているのは高血圧患者の1〜2%に過ぎないと報告されています。原発性アルドステロン症の診断が遅れる要因の一つは、血清カリウムが低下しなくても（低カリウム血症がなくても）、この疾患が存在しうることへの認識が十分でないことです。実際、原発性アルドステロン症患者の多くは、通常の本態性高血圧と区別できない臨床像を示します。

こうした状況を受け、2024年の欧州心臓病学会（ESC）高血圧ガイドラインは、「高血圧と診断されたすべての成人に対して、アルドステロン-レニン比を用いた原発性アルドステロン症のスクリーニングを検討すること（Class IIa推奨）」と提言しました（McEvoy et al., Eur Heart J 2024）。2025年の米国内分泌学会ガイドラインも同様に、「高血圧のすべての患者でスクリーニングを推奨する」と改訂されました（Adler et al., J Clin Endocrinol Metab 2025）。これは、従来の「抵抗性高血圧・低カリウム血症・副腎偶発腫のある患者のみスクリーニング」という考え方からの大きな転換を意味します。

■最新の治療戦略：ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬からアルドステロン合成酵素阻害薬まで

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）

スピロノラクトン（アルダクトンA）やエプレレノン（セララ）などの古典的なMRAは、アルドステロンの受容体（MR）をブロックし、血圧低下・カリウム保持・臓器保護作用をもたらします。PATHWAY-2試験（2015年）では、スピロノラクトンが抵抗性高血圧において最も強力な降圧効果を示し、他の降圧薬を上回ることが実証されました。

近年では非ステロイド性MRAであるフィネレノン（ケレンディア）が注目されています。FINEARTS-HF試験（Solomon et al., N Engl J Med 2024）では、左心室収縮機能が保たれた（あるいは軽度低下した）心不全患者において、フィネレノンが心不全による入院と心血管死亡の複合エンドポイントを有意に減少させることが示されました。また、2型糖尿病を合併した慢性腎臓病患者では、心血管転帰と腎臓の悪化を改善することが複数の大規模臨床試験で確認されています。

次世代薬：アルドステロン合成酵素阻害薬（ASI）

アルドステロン過剰治療の新たな方向性として、アルドステロンの産生そのものを抑えるアルドステロン合成酵素阻害薬（ASI）が開発されています。これは従来の「受容体をブロックする」MRAとは異なるアプローチで、より根本的にアルドステロン作用を抑える可能性がある点で注目されています（Williams, JAMA 2023）。

BrigHTN試験（Freeman et al., N Engl J Med 2023）では、少なくとも3種類の降圧薬を服用しているにもかかわらず血圧がコントロールできない抵抗性高血圧患者において、バクスドロスタットが収縮期血圧を最大20.3 mmHgプラセボより低下させ、試験は早期に著効として中止されました。Advance-HTN試験（Laffin et al., N Engl J Med 2025）では、ロルンドロスタットが24時間平均収縮期血圧をプラセボより有意に低下させることが確認されました。

2025年11月の米国心臓病学会（AHA）学術集会では、バクスドロスタットの第III相試験であるBax24試験の最終結果が発表され、抵抗性高血圧患者において24時間平均収縮期血圧をプラセボ比14.0 mmHg低下させるという、これまでの高血圧治療では見られなかった大幅な降圧効果が示されました。ASIはMRAと異なりアルドステロン産生を「上流」で抑制するため、アルドステロンのあらゆる病的作用（血圧上昇、炎症、線維化）を包括的に抑制できる可能性があります。また、コルチゾール合成への影響を最小限に抑えた「選択性」の高い設計となっています。

まんかいメディカルクリニックでの対応

まんかいメディカルクリニックでは、内分泌専門医（甲状腺・生活習慣病領域）による診察のもと、高血圧の原因精査として原発性アルドステロン症のスクリーニング検査（血中アルドステロン・レニン活性測定）を実施しています。「血圧が3種類以上の薬を飲んでも下がらない」「健診で高血圧を指摘された」「血清カリウムが低めと言われた」「脳卒中や心房細動を予防したい」というお悩みをお持ちの方は、ぜひご相談ください。

エビデンスに基づいた適切な原因究明と治療方針の立案により、心血管疾患の予防と長期的な健康管理をサポートいたします。

■よくあるご質問（FAQ）

Q1. 原発性アルドステロン症はどのくらい多い病気ですか？

原発性アルドステロン症は以前は「まれな疾患」と考えられていましたが、現在の研究では高血圧患者全体の5〜14%、抵抗性高血圧患者（3剤以上の降圧薬でも血圧がコントロールできない状態）では約30%に存在すると推計されています（Adler et al., J Clin Endocrinol Metab 2025）。心房細動を合併した高血圧患者では有病率が42.5%に達するとの報告もあり、日本でも同様の頻度が示されています。実際には非常に一般的な「二次性高血圧の最大原因」であるにもかかわらず、スクリーニング検査が行われているのは高血圧患者の1〜2%にとどまり、多くの患者が未診断のまま一般的な降圧薬治療のみを継続しているのが現状です。

Q2. どのような症状・サインがある場合に原発性アルドステロン症を疑うべきですか？

典型的なサインとして低カリウム血症（血清カリウム低値、足がつる、脱力感など）が知られていますが、実際には低カリウム血症を伴わない患者が多数存在します。スクリーニングが推奨される状況として、2025年米国内分泌学会ガイドラインは、①高血圧と診断されたすべての患者（全例スクリーニング推奨）、②3剤以上の降圧薬でも血圧コントロール不良の抵抗性高血圧、③自然発症または利尿薬誘発性の低カリウム血症、④副腎偶発腫（画像検査で偶然発見された副腎の異常影）、⑤40歳以前の脳卒中や高血圧の家族歴（Adler et al., J Clin Endocrinol Metab 2025）を挙げています。診断には血中アルドステロン濃度（PAC）と血漿レニン活性（PRA）の測定、そしてアルドステロン-レニン比（ARR）の算出が基本的なスクリーニング検査となります。

Q3. アルドステロンが高い高血圧は、なぜ通常の高血圧より危険なのですか？

原発性アルドステロン症に伴う高血圧は、同じ血圧レベルの本態性高血圧と比べて心血管・腎臓の合併症リスクが著しく高いことがメタ解析で示されています。具体的には脳卒中リスクが約2倍、心筋梗塞リスクも増加し、心房細動・心不全・慢性腎臓病の有病率も高くなります。この理由として、アルドステロン過剰は血圧上昇のみならず、血管壁の炎症・線維化、心臓の肥大・線維化、腎臓の傷害を血圧とは独立して引き起こすことが挙げられます（Ferreira et al., Am J Hypertens 2021）。ARICコホート研究（Lassen et al., JAMA Cardiol 2026）では、一般住民においても高いARRが心房細動と脳卒中の独立したリスク因子であることが9年間の追跡で確認されており、臨床的に診断されていない「軽症のアルドステロン過剰」でも心血管リスクが高まることが明らかになっています。

Q4. 原発性アルドステロン症の治療方法を教えてください。

治療法は病型によって異なります。片側の副腎腺腫（アルドステロン産生腺腫：APA）による片側性の場合、腹腔鏡下副腎摘除術が最も確実な治療法であり、多くの患者で高血圧の改善または完治が期待できます。両側性の副腎過形成の場合や手術を希望しない場合は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を用いた薬物療法が第一選択となります。スピロノラクトン、エプレレノン、フィネレノンなどのMRAが使用され、血圧低下と臓器保護効果が得られます（Adler et al., J Clin Endocrinol Metab 2025）。近年ではアルドステロン合成酵素阻害薬（ASI）という新薬クラスも開発されており、バクスドロスタット（baxdrostat）とロルンドロスタット（lorundrostat）が第II・III相臨床試験で抵抗性高血圧に対する強力な降圧効果を示しています（Freeman et al., N Engl J Med 2023; Laffin et al., N Engl J Med 2025）。これらは現在承認に向けて審査中であり、近い将来、新たな治療選択肢として加わることが期待されています。

Q5. 原発性アルドステロン症のスクリーニング検査は、通常の降圧薬を飲んでいる状態で受けられますか？

多くの降圧薬を服用中でもスクリーニング検査（血中アルドステロン・レニン活性測定）は実施可能です。ただし薬剤の種類によってアルドステロンやレニンの値に影響が出るため、結果の解釈には注意が必要です。2024年ESCガイドラインは「降圧薬を中断せずにスクリーニングを実施することも許容される」としており、実臨床での検査実施のハードルを下げる方針を示しています（McEvoy et al., Eur Heart J 2024）。特に注意が必要なのはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノンなど）で、これらはスクリーニング前に原則として中断が必要です。一方、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、カルシウム拮抗薬などは継続したままスクリーニング検査を行えることが多く、服用中のままARR値を測定し、必要に応じて専門的な確診試験へ進むことができます。「服薬中だからスクリーニングできない」という誤解が診断の遅れにつながるケースも多く、まずは主治医に相談することが重要です。

参考文献

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※本記事は医療情報の提供を目的としたものであり、特定の治療法を推奨するものではありません。高血圧の治療・精査については、必ず医師にご相談ください。