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【脂肪肝】脂肪肝は糖代謝でととのうー脂肪肝と血糖の深い関係

■なぜ「脂肪肝を整える」と糖代謝が整うのか

脂肪肝（近年は MASLD：metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease と呼ばれる概念が国際的に主流です）は、単に「肝臓に脂肪がついた状態」ではなく、肥満・脂質異常・高血圧・糖代謝異常などを背景に生じる“代謝のひずみ”を反映する病態として理解されています。EASL–EASD–EASOの国際ガイドラインでは、MASLDは「脂肪化（steatotic liver disease）があり、1つ以上の心代謝リスク因子を有し、有害な飲酒量がない状態」と定義され、そこには脂肪肝炎（MASH）、線維化、肝硬変、肝がんまでを含む連続体があると整理されています。[1]
この“連続体”が重要なのは、肝臓が血糖の司令塔であり、脂肪肝が進むほど肝臓のインスリン感受性が落ちやすく、血糖コントロールが難しくなり得るからです。実際、MASLDは世界で最も頻度の高い慢性肝疾患になり、一般人口の「最大3人に1人」に及ぶ規模と推定され、過去30年で有病率が50%以上増えたとする総説もあります。[2]
さらに臨床上は、糖尿病、特に2型糖尿病（T2D）との関係が深く、MASLD管理には肥満・T2Dの積極的な治療が不可欠であり、抗糖尿病薬の中には肝脂肪や炎症所見の改善に資するものがある、という整理がなされています。 ここで誤解が起きやすい点を先に明確にします。「脂肪肝そのものが血糖を良くする」わけではありません。 ただし、脂肪肝は（原因が何であれ）肝細胞内の脂質代謝・ミトコンドリア機能・炎症シグナルと絡み合い、結果として肝臓の糖放出（肝糖新生・糖放出）や末梢のインスリン抵抗性と連動しやすい病態です。したがって臨床的に重要なのは、“脂肪肝を放置しない／改善する”ことが、糖代謝（空腹時血糖、食後血糖、HbA1cの管理）を整えやすくするという方向性です。とくに近年は、MASHの組織学的改善（炎症や線維化の改善）を示す第3相試験が複数報告され、脂肪肝領域が「生活習慣だけ」から「生活習慣＋薬物の時代」に入りつつあることが示されています。[3]

■肝臓が担う糖代謝の基本と、脂肪肝で起こる“血糖が上がりやすい構造”

肝臓は、食後には糖を取り込み（主にグリコーゲンとして貯蔵し、必要に応じて脂質合成にも回す）、空腹時には糖を放出して血糖を維持します。つまり、肝臓は「血糖の貯金箱」と「血糖の供給元」を兼ねる臓器です。この働きを調整する中心ホルモンがインスリンで、通常はインスリンが十分に効くと、肝臓は過剰な糖放出を抑え、食後の血糖上昇を穏やかにします。
しかし、脂肪肝が背景にある代謝異常では、肝臓のインスリン反応性が落ちやすく（肝インスリン抵抗性）、「血糖が高いのに肝臓が糖を作って出してしまう」方向へ傾くことが、糖尿病・耐糖能異常の進展と絡みます。NAFLD（旧称）と糖尿病の関係を俯瞰したLancet Diabetes & Endocrinologyのレビューでも、NAFLDと糖尿病が世界的に重なり合う規模で併存し、病態生理としてインスリン抵抗性や慢性炎症が共通基盤にあること、そして肥満とT2Dの増加により糖・脂質代謝経路の障害が進むことが、NAFLD増加の背景として論じられています。[4]

脂肪肝が糖代謝に影響する要点は次の2点です。
第一に、糖（とくに過剰なエネルギー）が肝臓で脂肪へ変換される経路（de novo lipogenesis：DNL）が活性化しやすいことです。糖が常に余る状況では、肝臓は糖を脂肪酸へ変換して“処理”しようとしますが、処理能力を超えると肝内脂肪が蓄積し、脂質の質（後述）によってはインスリン抵抗性を悪化させます。第二に、脂肪肝が進行して炎症（MASH）や線維化が重なると、肝臓の代謝柔軟性が落ち、血糖・脂質・体重・炎症が同時に悪循環に入りやすい点です。ガイドラインは、MASLDが単独疾患ではなく、心代謝リスク因子の集積の中で評価・治療する必要があることを明示し、生活習慣（減量、運動、食事、飲酒抑制）と併せて併存症の最適化を推奨しています。[1]

この構造を「脂肪肝は糖代謝を整える」というテーマに合わせて言い換えるなら、脂肪肝を“整える（＝肝脂肪・炎症・線維化のドライバーを弱める）”ほど、肝臓が血糖調整に戻りやすくなり、結果として血糖が整いやすい、ということになります。

脂肪肝（MASLD）と糖代謝のつながり

過栄養・肥満・T2Dなどの心代謝リスク

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肝内への脂肪流入↑ ＋ 肝でのDNL↑（糖→脂肪への変換）

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肝脂肪（脂肪肝）↑

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（脂質の“質”や炎症が加わると）
肝インスリン抵抗性↑ → 肝の糖放出が抑えにくい

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空腹時/食後血糖が上がりやすい → さらに代謝悪化

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脂肪肝の改善（減量・抗糖尿病薬・肝標的薬など）

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肝の炎症/線維化が改善し得る → 糖代謝も整えやすい

■「脂肪肝＝同じ病気」ではない：糖代謝との関係を分けるカギ

脂肪肝という言葉は同じでも、「なぜ脂肪が溜まったか」によって糖代謝への影響の出方が違い得ます。ここが、一般の方が最も誤解しやすいポイントです。肝臓に溜まる脂肪のうち、トリグリセリド（中性脂肪）自体は“貯蔵形態”であり、必ずしもそれ単独が毒性の中心とは限りません。一方で、肝内脂質の“質”や代謝フラックス（どの経路で脂肪が増えたか）が、インスリン抵抗性や炎症の引き金になり得ます。
この「経路の違い」を強く示唆する代表例が遺伝要因です。PNPLA3 I148Mは脂肪肝の主要な遺伝的リスク因子として知られますが、Cell Metabolismの研究では、PNPLA3 I148Mのホモ接合体では、断食後にβ-ヒドロキシ酪酸が高く、肝DNLが低いこと、混合食後には脂肪酸がよりケトン体産生に回り、その際に肝ミトコンドリアの酸化還元状態の変化が伴うこと、またケトジェニック食では肝内リポリシス増加やミトコンドリアのフラックス低下がみられることが報告されています。著者らは、この変異がミトコンドリア機能障害を介してDNL低下とケトン体産生への炭素フロー偏りをもたらすと結論づけています。[6]
この研究が臨床に教えるのは、「脂肪肝＝糖質過剰でDNLが暴走しているタイプ」だけではない、という点です。つまり、同じ“脂肪肝”でも、糖を脂肪へ変換し過ぎているタイプ（糖代謝の乱れと直結しやすい）と、別の機序で脂肪が増えているタイプ（糖代謝との結びつきが相対的に弱い／異なる形で出る可能性）があり得ます。[7]

ただし重要なのは、こうした“例外”があるからといって、脂肪肝を軽視してよいわけではないことです。国際ガイドラインは、MASLDのスペクトラムにMASH、線維化、肝硬変、肝がんが含まれることを明示し、非侵襲的検査を用いた線維化リスク評価と、生活習慣・併存症治療の最適化を推奨しています。[1]
さらに、抗糖尿病薬のMASLD管理を整理したレビューでは、T2D合併MASLDは進行性（MASH）や線維化のリスクが高いことが問題設定として強く意識されており、脂肪肝と糖代謝異常を“別々の問題”として扱わないことが重要だとまとめられています。
結論として、脂肪肝が糖代謝を“整える”ための第一歩は、「脂肪肝は一枚岩ではない」と理解した上で、肝臓の“脂肪の量”だけでなく、“炎症と線維化のリスク（進行性かどうか）”を評価し、代謝全体の治療戦略に組み込むことです。[8]

■生活習慣で脂肪肝を改善すると、血糖がどう変わるか

脂肪肝（MASLD/MASH）に対して、生活習慣介入（減量、運動、食事、飲酒の見直し）は今も中心です。EASL–EASD–EASOガイドラインは、MASLD成人に対し生活習慣修正と併存症管理を基本に据えています。[1]
一方で現実には、「わかっちゃいるけど続かない」という壁があります。Lancet Gastroenterology & Hepatologyの治療レビューでは、生活習慣修正がMASH管理の礎である一方、必要量の減量を長期維持できる人が10〜20%程度にとどまることが課題として述べられています。[2]

それでも生活習慣が重要なのは、体重（特に内臓脂肪）と肝脂肪・肝炎症・肝線維化が連動しやすいからです。実臨床で繰り返し観察されるポイントとして、TirzepatideのMASH試験論文の背景説明でも、体重の10%以上の減少が得られると、MASHの改善や線維化退縮がより高頻度になることが述べられています。[9]
この「10%」という数字は、脂肪肝を整えるための“目安”として有用です。なぜなら、肝臓は脂肪の流入（脂肪組織からの遊離脂肪酸）と、肝内での新規脂肪合成（DNL）の両方で脂肪が増えるため、摂取エネルギーの過剰や体脂肪の過剰が是正されると、肝脂肪が減りやすい構造だからです。NAFLDと糖尿病の関係を扱ったレビューでも、肥満とT2Dの増加が糖・脂質代謝経路の障害を押し上げ、NAFLD増加の背景にあることが論じられており、生活習慣が“原因側”にアプローチすることの必然性が示唆されます。[4]

また、生活習慣介入によって脂肪肝を改善する意義は、単に肝機能値（AST/ALTなど）の改善にとどまりません。脂肪肝が是正されると、肝臓の代謝柔軟性が戻りやすくなり、肝インスリン抵抗性が軽減しやすい方向へ働きます。結果として、食後の高血糖や空腹時高血糖の背景にある「肝臓からの糖放出が過剰になりやすい状態」を弱めやすく、糖代謝が整いやすくなります（ただし個人差が大きく、肝炎症や線維化の程度、遺伝背景で反応は変わります）。[10]

■薬で「脂肪肝と糖代謝」を同時に整える：近年のエビデンス

生活習慣だけで十分な改善が難しいケースが多いこと、そしてMASLDが心血管・腎・糖代謝と絡む全身疾患であることから、“代謝を整える薬”が脂肪肝の改善にも波及するという流れが強まっています。抗糖尿病薬の役割をまとめたレビューでは、ピオグリタゾン、GLP-1受容体作動薬、GLP-1/GIP二重作動薬（tirzepatide）、SGLT2阻害薬などが、血糖のみならず肝脂肪や肝炎症指標の改善に関わり得ると整理されています。
さらにEASL–EASD–EASOガイドラインは、MASLD成人に対し生活習慣に加えて併存症最適化を推奨し、T2Dや肥満がある場合には semaglutide や tirzepatide などインクレチン関連薬（適応がある場合）を治療選択肢として挙げています。[1]

この分野で“脂肪肝（MASH）そのものが改善した”と、組織学的に示した臨床試験の代表が以下です。
Semaglutide（週1回2.4mg）第3相試験では、線維化ステージ2–3のMASH患者を対象に、72週時点の中間解析で、線維化悪化なしの脂肪肝炎消失（steatohepatitisの消失）が62.9%（semaglutide）対34.3%（プラセボ）、さらに脂肪肝炎悪化なしの線維化改善が36.8%対22.4%と報告されています。体重も平均で -10.5%（プラセボ -2.0%）と大きく減少しました。[11]
この結果は、「脂肪肝を整える介入が、体重（＝代謝の上流）を動かし、肝炎症・線維化（＝肝臓そのもの）を改善し得る」ことを、強い証拠水準で示します。そしてGLP-1受容体作動薬はもともと糖尿病・肥満治療薬であり、糖代謝を整える薬理が脂肪肝改善の基盤になっている、という理解が妥当です。 [1]

Tirzepatide（GIP/GLP-1二重作動薬）第2相試験（52週）では、プラセボ10%に対し、MASH消失（線維化悪化なし）が44%（5mg）、56%（10mg）、62%（15mg）と用量依存的に高く、線維化1段階以上改善（MASH悪化なし）は30%（プラセボ）に対し51〜55%と報告されています。[12]
同薬は糖代謝を改善し体重を減らす薬剤クラスに属し、肝脂肪やMASHの改善が「代謝改善の延長線」で起こる可能性が示されます。

Survodutide（GLP-1/グルカゴン二重作動薬）第2相試験（48週）でも、主要評価項目である「線維化悪化なしのMASH改善」が 43〜62%（用量群）対14%（プラセボ）、肝脂肪30%以上減少が57〜67%対14%、線維化1段階以上改善が34〜36%対22%と報告されています。[13]
“グルカゴン受容体作動”が入ることでエネルギー代謝（脂肪酸酸化など）を動かす設計思想があり、脂肪肝と糖代謝を同時に再配線する戦略の一つと考えられます（とはいえ最終的な長期アウトカムは今後の検証が必要です）。[14]

一方で、肝臓を直接標的にする薬も登場しています。Resmetirom（THR-β作動薬）の第3相試験では、52週時点で NASH消失（線維化悪化なし）25.9〜29.9%（用量群）対9.7%（プラセボ）、線維化改善（活動性悪化なし）24.2〜25.9%対14.2%と報告され、脂質指標（LDLコレステロール）も改善しています。[15]
EASL–EASD–EASOガイドラインも、地域で承認されラベル要件を満たす場合、肝硬変でないMASHで線維化ステージ≥2ならresmetiromを考慮し得る、と明記しています。[1]
ただし、こうした肝標的薬は「糖代謝改善の主役」というより、「肝臓の炎症・線維化という“臓器アウトカム”を直接改善する選択肢」として位置づけるのが現時点では安全です。[16]

■検査・フォローの考え方：肝臓を見れば血糖管理の“盲点”が減る

脂肪肝と糖代謝を同時に整えるには、「治療」以前に見逃さないことが重要です。EASL–EASD–EASOガイドラインは、心代謝リスク因子がある人、肝酵素異常や画像で脂肪肝が疑われる人では、非侵襲的検査を用いた線維化リスクのケースファインディングを行うべきで、とくにT2Dや肥満（＋追加の代謝リスク）がある場合に重点を置くとしています。[1]
また同ガイドラインは、FIB-4など血液スコア→必要に応じてエラストグラフィ（例：transient elastography）という段階的アプローチで、進行線維化の除外／疑いを判断する流れが適切、とまとめています。[1]

なぜ線維化評価が要るかというと、脂肪の“量”よりも、炎症と線維化が長期の肝関連アウトカム（肝硬変、肝がん等）と結びつくからです。治療総説でも、MASLDが一般人口に広く、今後は肝硬変や肝がんの増加が懸念されること、そして適切な患者を見出して治療を届ける必要があることが論じられています。[2]
さらに、GLP-1受容体作動薬に関する米国VHAの大規模観察研究では、GLP-1RAを肝硬変前から開始した群で、肝硬変進展や死亡のリスク低下が示唆される一方、すでに肝硬変がある群では明確な保護関連が見られないという結果でした（早期介入の重要性を示唆）。[17]
この点は、「血糖値が気になってから」ではなく、脂肪肝が見つかった時点（あるいはT2D診断時点）から肝臓も一緒に評価することが、糖代謝を整える近道になり得る、というメッセージに直結します。

最後に、実務的なまとめです。
脂肪肝（MASLD）を見つけたら、(1) 体重・腹囲・血圧・脂質・血糖の“代謝セット”で評価し、(2) 可能なら線維化リスクを非侵襲的に層別化し、(3) 生活習慣を基盤に、必要なら抗糖尿病薬（GLP-1RA、tirzepatide、SGLT2阻害薬、ピオグリタゾン等）や肝標的薬（resmetirom等、地域の承認状況に依存）を組み合わせる――この「統合設計」が、脂肪肝と糖代謝を同時に整える最もエビデンスに沿った考え方です。[18]

■FAQ：よくある質問

Q. 脂肪肝があると、必ず糖尿病になりますか？

A. 必ずではありませんが、脂肪肝（MASLD/旧NAFLD）と糖尿病は共通の病態生理（インスリン抵抗性、慢性炎症など）を持ち、併存しやすいことがレビューで繰り返し論じられています。そのため、脂肪肝が見つかった時点で血糖（空腹時血糖・HbA1c）と肝臓をセットで点検し、生活習慣と併存症治療を最適化することが推奨されます。

Q. 「脂肪肝は糖代謝を整える」って本当ですか？脂肪肝のままで良いという意味？

A. いいえ。「脂肪肝のままで良い」という意味ではありません。むしろ、脂肪肝を改善する（整える）ことが、糖代謝も整えやすくするという意味で捉えるのが科学的に正確です。実際、semaglutideの第3相試験やtirzepatideの第2相試験では、脂肪肝炎や線維化の改善が示され、これらはいずれも糖代謝や体重に作用する薬剤クラスです。

Q. GLP-1受容体作動薬（例：semaglutide）は脂肪肝にも効きますか？

A. エビデンスは強まっています。MASH＋線維化F2–F3を対象にした第3相試験で、72週時点に脂肪肝炎の消失や線維化改善がプラセボより有意に高いことが示されています。[11] さらにガイドラインでも、T2Dや肥満があるMASLD患者ではインクレチン関連薬を併存症管理として適応があれば検討し得る、と整理されています。

Q. 新しい脂肪肝の治療薬（resmetiromなど）は、血糖も下げますか？

A. Resmetiromの第3相試験では、NASHの消失や線維化改善が示され、脂質指標（LDLコレステロール）も改善しています。一方で、糖代謝改善を主目的とした薬剤というより、「肝臓の炎症・線維化という臓器アウトカム」を改善する治療選択肢として位置づけるのが現時点では妥当です。ガイドラインも、承認状況と適応条件（非肝硬変MASHで線維化≥2など）に依存して検討するとしています。

Q. 脂肪肝は、“体重が減らないと”改善しませんか？

A. 体重（特に内臓脂肪）の是正は非常に重要です。MASH試験の背景として、体重10%以上の減少でMASH改善や線維化退縮がより高頻度になることが述べられています。ただし、現実には減量維持が難しい人が多いことも指摘されており、薬物療法を含めた多面的戦略が必要になるケースがあります。

参考文献

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  [9] [12] Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis
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  [11] [19] Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis – PubMed
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  [15] [16] A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis – PubMed
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